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曾龙驿教授专访:糖尿病患者的肿瘤风险剖析

作者:佚名    文章来源:丁香园    点击数:    更新时间:2011-6-16
通讯员:曾教授,您好!感谢您接受丁香园的专访。资料显示,2型糖尿病患者的肿瘤风险较正常人明显增加,请您分析一下可能的原因是什么?
曾龙驿教授:相关研究显示,糖尿病患者确实是肿瘤的高风险人群,包括各种消化道肿瘤及女性乳腺癌等的发病风险都是增高的,只有男性的前列腺癌发病率是相对降低的,这可能由于糖尿病患者的性腺功能是降低的,而前列腺癌风险与男性激素水平本身是相关的。
但是对于糖尿病患者发生肿瘤的机制,可能考虑与糖尿病患者体内存在的胰岛素抵抗有关,胰岛素抵抗会导致炎症,而肿瘤与慢性炎症是相关的;其次,糖尿病患者本身的免疫力是下降的,这也给了肿瘤发生发展的基础,其他还包括高血糖症、肥胖症、亚临床炎症和糖尿病治疗等因素。但总体来说,目前尚有诸多不明确之处。
另一方面,也有一些证据提示,糖尿病患者肿瘤发生风险是与血糖控制水平相关的,血糖控制不良,肿瘤发病风险增高,血糖控制良好,则风险相对降低。
通讯员:2009年,《Diabetologia》发表了4项研究结果,提示使用较高剂量甘精胰岛素的患者,肿瘤发生风险增加。后来证实该结论是不能成立的,请您梳理一下该研究结果不能成立的原因。
曾龙驿教授:2009年,《Diabetologia》发表了来自德国、瑞典、苏格兰及英国的4项研究结果,提示使用较高剂量甘精胰岛素的患者,肿瘤发生风险增加。德国的这项回顾性研究是最早报道的,结果提示甘精胰岛素组患者的肿瘤发生风险较人胰岛素组低,但按治疗剂量进行校正后发现(由于甘精胰岛素组实际使用剂量比其他胰岛素低:甘精胰岛素组为25.9u,其他胰岛素组都在大概40u左右,因此作者将剂量进行了校正,校正后将甘精胰岛素的剂量增加到50u),与人胰岛素组相比,甘精胰岛素组随剂量的增加,肿瘤风险有显著增加的趋势。但这样的校正方法在研究上是不科学的,因为使用的药物不是常规剂量。
其次,经过分析不难发现,ADA的证据分级系统将良好的RCT研究结果所产生的证据列为A级,良好的前瞻性队列研究结果所产生的证据属于B级,而良好的回顾性队列研究结果仅为C级证据,该研究本身是回顾性研究,因此研究本身有一定局限性。
为了验证德国研究的结果,又有了后来的三项研究,但这三项研究的结果不一,甚至存在互相矛盾的地方,这就显著降低了“甘精胰岛素增加肿瘤发生风险”结论的可信性。
通讯员:权威机构对胰岛素与肿瘤风险相关性的最新结论怎样?
曾龙驿教授:总体来说,欧美及中国的糖尿病研究权威机构均认为目前的研究尚无法得出“甘精胰岛素增加肿瘤发生风险”的结论。2011年1月,FDA已经完成了对欧洲这4项观察性研究的评审工作,并在一份最新的安全性调查报告中总结说,鉴于这些研究在设计、实施以及分析数据方面的诸多局限性,目前并没有足够的证据证明来得时(Lantus)会增加糖尿病患者的致癌风险,仍然需要通过前瞻性研究来进一步明确甘精胰岛素应用与肿瘤发生风险间的因果关系。
关于甘精胰岛素与肿瘤的风险相关性,有一个为期五年的随机临床试验结果--口服药物加胰岛素治疗2型糖尿病视网膜病变的评估,共纳入了1017例2型糖尿病患者,比较了来得时与中性低精蛋白锌人胰岛素(NPH)对2型糖尿病的作用。结果显示,甘精胰岛素不加速眼底病变,与使用NPH治疗糖尿病相比,两组间肿瘤发生率无差异。
另外,正在进行的ORIGIN研究(Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention)在40个国家随机入组了12000多例患者,目前已经随访5年多,研究目的是确定与标准治疗方法相比,甘精胰岛素治疗使空腹血糖水平达到正常化是否可以减少心血管事件。该试验中期评估表明,没有证据显示来得时的使用导致癌症风险增加。还有一个消息是,FDA正在与来得时制造商赛诺菲公司以及美国退伍军人事务部合作,以期进一步评估使用来得时是否与癌症的长期风险相关。
结合这些既往的和正在进行中的临床研究,2010年6月,美国糖尿病学会(ADA)与美国癌症学会(ACS)对此作出了回应,在7/8月份的ACS官方刊物《临床医师癌症杂志》[CA Cancer J Clin 2010, 60(4): 207]上正式发表了《糖尿病与癌症共识报告》,报告指出,糖尿病与癌症之间的确有关联,会增加某些癌症如肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌的发病风险,但也降低前列腺癌的发病风险,糖尿病和癌症共同具有某些危险因素,例如:发病年龄均偏大、肥胖、膳食不合理、缺乏体育锻炼。但糖尿病与癌症发生的直接生物学关联机制尚不明确,目前仍须更多研究明确。肿瘤风险不应作为选择糖尿病治疗方式的主要参考因素,但对肿瘤发生高风险人群则须更谨慎地考虑这些问题。
通讯员:面对这些不断更新的临床研究数据,专科医生怎样应该怎样应对? 这对胰岛素的治疗有何启示?
曾龙驿教授:我想这些研究所展示出来的信息表明,糖尿病患者是肿瘤发病的高风险群体,这是非常明确的。糖尿病患者的肿瘤风险与血糖控制水平相关,而对于不同治疗方案与肿瘤的相关性,唯一明确的是二甲双胍可以降低肿瘤风险,其他结论尚不明确。
此外,FDA也给医护人员提出了3条建议:
医疗专业人士应继续根据药品说明书中的推荐来处方来得时;
除非其医生告诉他们停用,患者应继续使用来得时;
对使用来得时有顾虑的患者应咨询相关医生。
通讯员:2010版《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿早已出炉,与2007版相比,该指南结合了许多被国际同行认可与借鉴的中国研究,对诸多共识进行了更新,能否请您概括一下?
曾龙驿教授:国际权威机构的糖尿病指南更新很快,尤其是美国ADA的指南是每年都更新在《Diabetes Care》第一期上,对各种数据及时回顾。中国到目前为止共出了三版,包括2005年、2007年,及即将出版的2010版。虽然2010正式版尚未发布,但从已经发布的讨论稿中可以看出,与以往的版本相比,该版主要变化是新增了中国的循证医学数据,包括:
1、 刊载在2010年3月《新英格兰医学杂志》上杨文英教授等人在2007~2008年进行的全国流行病学调查的数据,这是自30年前糖尿病流调之后做的相当完整和确切的数据,能够比较全面代表当前中国的糖尿病发病及诊治现状。
2、 关于糖尿病高危人群的干预。时隔20年,李光伟教授对大庆研究的研究对象进行追访,报告了饮食、运动锻炼干预对糖尿病的长达20年的预防作用及其对心血管疾病和死亡的影响。该研究以“中国大庆糖尿长期预防研究”发表在《柳叶刀》杂志上
3、翁建平教授牵头在9个研究中心实施的“糖尿病患者的胰岛素强化治疗”研究(发表在2008年《柳叶刀》杂志)及一些其它基础研究结果,都反映在指南中。
与2007年版指南相比,新版指南在中国糖尿病的患病率、诊断标准、控制目标、高血压控制目标、中国上市的新型降糖药物、降糖药物的选择和高血糖治疗流程图、胰岛素起始治疗的选择等多个方面作了修改。在诊断标准方面,新《指南》不主张把HbA1c作为糖尿病诊断的首选标准。结合多个大型循证医学研究,将HbA1c的控制目标定为<7%。但强调在对于胰岛功能相对较好、无严重并发症的糖尿病早期患者等,应尽可能把血糖控制到HbA1c<6%。
通讯员:在2010版《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿中已经把基础胰岛素列为某些类型糖尿病的一线治疗药物。您如何理解基础胰岛素在糖尿病治疗中的地位变化?
曾龙驿教授:我们知道,基础胰岛素的主要功能是控制空腹血糖,一般要求控制在7.2mmol/L以下。如果从合并症风险的角度考虑,要求是控制在6.1mmol/L以下。如果从保护胰岛功能的角度考虑,空腹血糖应控制在5.4mmol/L以下。所以,现在国外的许多指南里都推荐基础胰岛素被用作口服降糖药控制不好的胰岛素起始方案。
但是我国2010版《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿的治疗路径中把基础胰岛素及预混胰岛素同时作为2型糖尿病起始胰岛素治疗的选择,原因主要和我国糖尿病防治现状有关。因为我们国家的糖尿病病人诊断普遍较晚,部分患者确诊的时候胰岛功能都已经丧失殆尽,这个时候单纯应用基础胰岛素就为时已晚。但是,随着胰岛素治疗理念的不断更新,可以将我们使用胰岛素的时间大大提前,也就是在胰岛功能还有一定保留的情况下应用基础胰岛素,这样就能更大的发挥基础胰岛素的功能,也提高了基础胰岛素在糖尿病治疗中的地位。
通讯员:和中效胰岛素(NPH)相比,长效胰岛素类似物联合口服降糖药的优势有哪些?
曾龙驿教授:相比中效胰岛素,长效胰岛素类似物的安全性更高。因为它的药动学特性更符合生理性基础胰岛素的分泌特点,平稳无峰。因此带来的好处是,可以帮助我们更加积极地调整胰岛素剂量,提高我们控制血糖的能力。
另外一个优势是,长效胰岛素类似物的作用时间很长,如甘精胰岛素24小时都有效。一天内的任何一个时间给药,即可满足一天的基础胰岛素需求,给患者带来方便的同时也提高了依从性。
通讯员:我们还了解到曾教授所在的团队近年来在2型糖尿病治疗研究领域取得了不少成绩,包括此前在《柳叶刀》杂志上发表的重要研究文章。能谈谈您们近期的研究情况吗?
曾龙驿教授:好的。翁建平教授在2008年发表在《柳叶刀》上的文章,提出一个观点:“早期对2型糖尿病患者进行强化胰岛素治疗的效果明显好于传统治疗方法,并能弥补传统疗法存在的缺陷”,相信能够帮助完善目前治疗2型糖尿病的传统阶梯疗法。这篇文章发表之后,我们又在全国进行了系统的培训推广,根据有关部门之前的统计,全国已经有4500名医生进行了学习。
在这篇文章发表的基础之上,我们医院糖尿病研究团队又对早期强化胰岛素治疗产生良好预后的机制进行了全面研究,包括动物实验等数据,不少成果已经在国际学术会议上公开,更多的研究仍在进行中;另外,我们在继续对2型糖尿病治疗模式进行探讨,研究胰岛素、GLP-1类似物及口服药使用后对胰岛B细胞功能、胰岛素抵抗状态等的影响;近期,我们也在对甘精胰岛素联合各种口服药的治疗模式进行研究,以期寻找更合理的联合用药方式。
通讯员:感谢曾教授接受我们的采访。也预祝中山三院的研究团队发表更多更好的研究成果。
曾龙驿教授:也谢谢丁香园的朋友们。

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